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宣武醫院賈建平團隊日前在國際權威學術期刊《BMC Medicine》發表研究成果，報道了家族性阿爾茨海默病一種新的候選致病基因ZDHHC21 p.T209S。這是中國人首次發現的除三大已知致病基因之外的新致病基因，開辟了阿爾茨海默病研究的新方向，對阿爾茨海默病致病機制和藥物開發具有里程碑式的意義。
為了探索國人阿爾茨海默病的遺傳機制，賈建平團隊在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網絡，登記了404個阿爾茨海默病家系，共報道了占世界10%的中國人阿爾茨海默病基因突變，發現了53個中國人特有的致病基因突變，其中有11個突變為國際上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。
該研究在一個阿爾茨海默病家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點(C.9A>T，p.T209S)并預測有很強的致病性。該家系所有的阿爾茨海默病患者均攜帶此突變，而其未患阿爾茨海默病的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。
為進一步探索該突變引起阿爾茨海默病的分子機制，團隊利用CRISPR/Cas9系統構建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠模型。該小鼠模型表現出空間學習記憶障礙，腦內Aβ累積、tau過度磷酸化和神經元丟失，提示該突變具有較強的致病性。
該研究還發現棕櫚酰基轉移酶抑制劑可減輕神經元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅動AD的新機制，可能成為未來AD治療的潛在靶點。
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